盐酸莫西沙星技术与市场调研报告(2011_3简版)1d
日期:2019-06-16

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  PAGE  PAGE 25 11-2015 盐酸莫西沙星技术与市场调研报告 报 告 摘 要 盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。用于治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、泌尿生殖系感染、急性鼻窦炎。疗效显着,不良反应小。适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。 盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物,商品名为“拜复乐”,1999年9月在德国上市,同年12月在美国获?FDA批准上市。2002年销售额达到3.33亿美元,进入了2002年世界十大畅销抗生素药物,列第8位。德国拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额高达8.22?亿美元,在全球畅销处方药排名第129位;2007年世界市场销售额高达?10.34亿美元,比上年增长?25.8%;2008年上半年为5.75亿美元。 盐酸莫西沙星作为优良的抗菌新药,其应用前景十分广阔,市场潜力十分巨大。 《盐酸莫西沙星技术与市场调研报告》在结合经济全球化大的背景和盐酸莫西沙星相关产业政策环境的基础上,并对盐酸莫西沙星技术发展情况、盐酸莫西沙星消费现状与前景、盐酸莫西沙星上下游产业链、盐酸莫西沙星原料供应、盐酸莫西沙星供需状况以及国外盐酸莫西沙星供需状况等几大部分的数据研究来探求盐酸莫西沙星行业未来的发展前景。通过多方面多角度的专业研究回答如下几个业内人士非常关注的问题: 1、盐酸莫西沙星的技术现状与技术发展趋势如何?最佳工艺技术路线、盐酸莫西沙星生产现状如何?增长潜力如何?主要生产企业情况? 3、盐酸莫西沙星的市场需求现状如何?需求增长潜力有多大? 4、盐酸莫西沙星的进出口情况如何?  HYPERLINK  5、盐酸莫西沙星的销售状况,销售渠道如何? 6、盐酸莫西沙星的市场价格情况,价格变化趋势,影响价格的因素等? 7、盐酸莫西沙星上下游产业链,盐酸莫西沙星原料供应情况? 8、盐酸莫西沙星项目投资情况,投资分析? 9、盐酸莫西沙星产业发展趋势,发展策略与建议? 《盐酸莫西沙星技术与市场调研报告》,主要阐述过去3-5年全球和中国盐酸莫西沙星生产、消费、进出口、价格等信息,并预测未来5-10年盐酸莫西沙星生产与消费需求发展情况和行业发展趋势分析预测。 目 录  TOC \o 1-3 \h \z \u  HYPERLINK \l _Toc289249902 第一章、盐酸莫西沙星的概况  PAGEREF _Toc289249902 \h 6  HYPERLINK \l _Toc289249903 1.1 盐酸莫西沙星的概况  PAGEREF _Toc289249903 \h 6  HYPERLINK \l _Toc289249904 1.2 盐酸莫西沙星的药理作用  PAGEREF _Toc289249904 \h 8  HYPERLINK \l _Toc289249905 1.3 盐酸莫西沙星的毒理作用  PAGEREF _Toc289249905 \h 9  HYPERLINK \l _Toc289249906 1.4 盐酸莫西沙星的药代动力学  PAGEREF _Toc289249906 \h 10  HYPERLINK \l _Toc289249907 1.5 盐酸莫西沙星的适应症与用法用量  PAGEREF _Toc289249907 \h 12  HYPERLINK \l _Toc289249908 1.6 使用盐酸莫西沙星的不良反应  PAGEREF _Toc289249908 \h 13  HYPERLINK \l _Toc289249909 1.7 盐酸莫西沙星的药物禁忌及注意事项  PAGEREF _Toc289249909 \h 14  HYPERLINK \l _Toc289249910 1.8 盐酸莫西沙星的包装、运输及贮存等  PAGEREF _Toc289249910 \h 17  HYPERLINK \l _Toc289249911 第二章、盐酸莫西沙星的生产工艺与技术路线的选择  PAGEREF _Toc289249911 \h 17  HYPERLINK \l _Toc289249912 2.1 莫西沙星支链的合成方法  PAGEREF _Toc289249912 \h 18  HYPERLINK \l _Toc289249913 2.1.1 合成路线一  PAGEREF _Toc289249913 \h 18  HYPERLINK \l _Toc289249914 2.1.2 合成路线二  PAGEREF _Toc289249914 \h 19  HYPERLINK \l _Toc289249915 2.1.3 合成路线三  PAGEREF _Toc289249915 \h 19  HYPERLINK \l _Toc289249916 2.1.4 合成路线四  PAGEREF _Toc289249916 \h 21  HYPERLINK \l _Toc289249917 2.2 莫西沙星母核的合成方法  PAGEREF _Toc289249917 \h 21  HYPERLINK \l _Toc289249918 2.2.1 以2,3,4,5,6-五氟苯腈为原料  PAGEREF _Toc289249918 \h 22  HYPERLINK \l _Toc289249919 2.2.2 以2,3-二氟-6-硝基苯酚为起始原料  PAGEREF _Toc289249919 \h 23  HYPERLINK \l _Toc289249920 2.2.3 以3-甲氧基-2,4,5-三氟硝基苯为起始原料  PAGEREF _Toc289249920 \h 24  HYPERLINK \l _Toc289249921 2.3 莫西沙星的合成方法  PAGEREF _Toc289249921 \h 24  HYPERLINK \l _Toc289249922 2.3.1 直接缩合  PAGEREF _Toc289249922 \h 25  HYPERLINK \l _Toc289249923 2.3.2 先鳌合再缩合  PAGEREF _Toc289249923 \h 25  HYPERLINK \l _Toc289249924 2.4 盐酸莫西沙星知识产权及研究情况  PAGEREF _Toc289249924 \h 26  HYPERLINK \l _Toc289249925 2.4.1 国外企业在中国的知识产权情况  PAGEREF _Toc289249925 \h 26  HYPERLINK \l _Toc289249926 2.4.2 国内的知识产权及研究情况  PAGEREF _Toc289249926 \h 27  HYPERLINK \l _Toc289249927 第三章、盐酸莫西沙星的生产现状与生产分析预测  PAGEREF _Toc289249927 \h 32  HYPERLINK \l _Toc289249928 3.1 世界盐酸莫西沙星生产现状与预测  PAGEREF _Toc289249928 \h 32  HYPERLINK \l _Toc289249929 3.2 中国盐酸莫西沙星生产现状与预测  PAGEREF _Toc289249929 \h 33  HYPERLINK \l _Toc289249930 第四章、盐酸莫西沙星的上下游产业链及应用研究  PAGEREF _Toc289249930 \h 37  HYPERLINK \l _Toc289249931 4.1 盐酸莫西沙星上下游产业链分析  PAGEREF _Toc289249931 \h 37  HYPERLINK \l _Toc289249932 4.2 盐酸莫西沙星应用研究分析  PAGEREF _Toc289249932 \h 37  HYPERLINK \l _Toc289249933 4.2.1 眼用制剂  PAGEREF _Toc289249933 \h 38  HYPERLINK \l _Toc289249934 4.2.2 滴鼻制剂  PAGEREF _Toc289249934 \h 39  HYPERLINK \l _Toc289249935 4.2.3 滴耳制剂  PAGEREF _Toc289249935 \h 39  HYPERLINK \l _Toc289249936 4.2.4 其它外用制剂  PAGEREF _Toc289249936 \h 40  HYPERLINK \l _Toc289249937  栓剂  PAGEREF _Toc289249937 \h 40  HYPERLINK \l _Toc289249938  凝胶  PAGEREF _Toc289249938 \h 41  HYPERLINK \l _Toc289249939  阴道泡腾片  PAGEREF _Toc289249939 \h 41  HYPERLINK \l _Toc289249940 第五章、盐酸莫西沙星消费与需求分析预测  PAGEREF _Toc289249940 \h 43  HYPERLINK \l _Toc289249941 5.1 世界盐酸莫西沙星消费分析与预测  PAGEREF _Toc289249941 \h 43  HYPERLINK \l _Toc289249942 5.2 我国盐酸莫西沙星消费分析与预测  PAGEREF _Toc289249942 \h 45  HYPERLINK \l _Toc289249943 第六章、盐酸莫西沙星进出口统计分析与预测  PAGEREF _Toc289249943 \h 48  HYPERLINK \l _Toc289249944 第七章、盐酸莫西沙星市场价格及市场价格分析预测  PAGEREF _Toc289249944 \h 49  HYPERLINK \l _Toc289249945 7.1 盐酸莫西沙星市场价格  PAGEREF _Toc289249945 \h 49  HYPERLINK \l _Toc289249946 7.1.1 盐酸莫西沙星历史市场价格  PAGEREF _Toc289249946 \h 49  HYPERLINK \l _Toc289249947 7.1.2 盐酸莫西沙星最新市场价格  PAGEREF _Toc289249947 \h 49  HYPERLINK \l _Toc289249948 7.2 盐酸莫西沙星市场价格分析与预测  PAGEREF _Toc289249948 \h 51  HYPERLINK \l _Toc289249949 第八章、盐酸莫西沙星项目投资动态与投资预测  PAGEREF _Toc289249949 \h 52  HYPERLINK \l _Toc289249950 8.1 盐酸莫西沙星项目投资概况  PAGEREF _Toc289249950 \h 52  HYPERLINK \l _Toc289249951 8.2 盐酸莫西沙星拟建和在建项目统计  PAGEREF _Toc289249951 \h 54  HYPERLINK \l _Toc289249952 8.3 盐酸莫西沙星投资动态与投资趋势分析预测  PAGEREF _Toc289249952 \h 54  HYPERLINK \l _Toc289249953 第九章、盐酸莫西沙星行业发展趋势分析预测与建议  PAGEREF _Toc289249953 \h 56  HYPERLINK \l _Toc289249954 9.1 盐酸莫西沙星行业发展趋势分析与预测  PAGEREF _Toc289249954 \h 56  HYPERLINK \l _Toc289249955 9.2 盐酸莫西沙星发展策略与建议  PAGEREF _Toc289249955 \h 57  HYPERLINK \l _Toc289249956 第十章、盐酸莫西沙星相关资料(附件)  PAGEREF _Toc289249956 \h 58  HYPERLINK \l _Toc289249957 10.1 拜耳公司警告莫西沙星导致严重肝损害和皮肤反应  PAGEREF _Toc289249957 \h 58  HYPERLINK \l _Toc289249958 10.2 美国FDA要求氟喹诺酮类药品增加黑框警告  PAGEREF _Toc289249958 \h 59  HYPERLINK \l _Toc289249959 10.3 欧盟限制使用口服莫西沙星  PAGEREF _Toc289249959 \h 60  HYPERLINK \l _Toc289249960 10.4 加拿大修订说明书警示莫西沙星严重肝损伤风险  PAGEREF _Toc289249960 \h 60  HYPERLINK \l _Toc289249961 10.5 关注喹诺酮类药品的不良反应  PAGEREF _Toc289249961 \h 61  HYPERLINK \l _Toc289249962 10.2 盐酸莫西沙星经销企业目录  PAGEREF _Toc289249962 \h 63  HYPERLINK \l _Toc289249963 参考文献目录  PAGEREF _Toc289249963 \h 63  HYPERLINK \l _Toc289249964 法律申明  PAGEREF _Toc289249964 \h 64  表格及图(11个)  TOC \h \z \t 图表目录 \c  HYPERLINK \l _Toc289250000 图1.1 盐酸莫西沙星结构式  PAGEREF _Toc289250000 \h 6  HYPERLINK \l _Toc289250001 表1.1 盐酸莫西沙星临床试验总结出的常见不良反应表  PAGEREF _Toc289250001 \h 12  HYPERLINK \l _Toc289250002 表3.1 中国注册上市的盐酸莫西沙星情况列表  PAGEREF _Toc289250002 \h 33  HYPERLINK \l _Toc289250003 表3.2 盐酸莫西沙星在中国上市和注册情况列表  PAGEREF _Toc289250003 \h 33  HYPERLINK \l _Toc289250004 表3.3 我国盐酸莫西沙星主要研究生产企业统计表  PAGEREF _Toc289250004 \h 33  HYPERLINK \l _Toc289250005 图4.1 盐酸莫西沙星产业链结构图  PAGEREF _Toc289250005 \h 36  HYPERLINK \l _Toc289250006 表5.1 2003年-2010年盐酸莫西沙星在中国的销售情况表  PAGEREF _Toc289250006 \h 45  HYPERLINK \l _Toc289250007 表7.1 近几年我国市场盐酸莫西沙星经销企业报价表  PAGEREF _Toc289250007 \h 48  HYPERLINK \l _Toc289250008 表7.2 近期我国市场盐酸莫西沙星经销企业报价表  PAGEREF _Toc289250008 \h 49  HYPERLINK \l _Toc289250009 表7.2 近期我国市场盐酸莫西沙星相关产品生产/经销企业报价表  PAGEREF _Toc289250009 \h 49  HYPERLINK \l _Toc289250010 表8.1 盐酸莫西沙星拟建和招商项目统计表  PAGEREF _Toc289250010 \h 53  第一章、盐酸莫西沙星的概况 1.1 盐酸莫西沙星的概况 盐酸莫西沙星通用名:盐酸莫西沙星片; 商品名:拜复乐(Avelox); 其他名:Bay-12-8039、Avelox?、Avalox?、Actira?、Octegra?、Proflox; 英文名:Moxifloxacin Hydrochloride Tablets;Moxifloxacin Hydrochloride; (1S,6S )-1-Cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-y1)-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride; 化学名:1-环丙基-7-{S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0] non-8-yl}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物;(1S,6S)-1-环丙基-7-(2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐; 分子式:C21H24FN3O4·HCl; 分子量:437.9; CAS:186826-86-8; 图1.1 盐酸莫西沙星结构式 盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。用于治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、泌尿生殖系感染、急性鼻窦炎。疗效显着,不良反应小。适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。 盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物,商品名为“拜复乐”,1999年9月在德国上市,同年12月在美国获?FDA批准上市。2002年销售额达到3.33亿美元,进入了2002年世界十大畅销抗生素药物,列第8位。德国拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额高达8.22?亿美元,在全球畅销处方药排名第129位;2007年世界市场销售额高达?10.34亿美元,比上年增长?25.8%;2008年上半年为5.75亿美元。? 2002年下半年,莫西沙星在我国上市,由拜耳及北京拜耳医药保健有限公司进行销售,重点市场是我国大中城市的主要医院。该药?2004年进入国家医保目录后,连续3年出现惊人的增长率:2003年到?2007年的复合增长率为116%,?2007年城市样本医院购药金额为2.16亿元,比上年增长了75.1%;2008?年上半年为1.62亿元。 1.2 盐酸莫西沙星的药理作用 (1)作用机制 莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌,革兰阴性菌,厌氧菌,抗酸菌,和非典型微生物如支原体,衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌作用机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中的关键酶。其杀菌曲线表明,莫西沙星是具有浓度依赖性的杀菌活性。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。莫西沙星对β-内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药的细菌亦有效。通过感染的实验动物模型证实,莫西沙星体内活性高。 (2)耐药 导致对青霉素类、头孢菌素类、糖肽类、大环内酯类和四环素类耐药的耐药机制不影响莫西沙星的抗菌活性。莫西沙星和这些抗菌药无交叉耐药性。至今未发现质粒介导的耐药性的出现。 莫西沙星的8-甲氧基部分与8-氢部分相比具有对革兰阳性菌高活性和耐药突变的低选择性。7位的二氮杂环取代能阻止活性流出,该活性流出为氟喹诺酮耐药机制。体外试验显示经过多步变异才能缓慢的出现对莫西沙星的耐药性。总之其耐药率很低(10-7-10-10)。序列的将细菌暴露在低于莫西沙星MIC浓度时只能使MIC值有少量的增加。其它喹诺酮类之间存在交叉耐药。但是,一些对其它喹诺酮类耐药的革兰阳性菌和厌氧菌对莫西沙星敏感。 (3)对人类肠道菌群的作用 通过对两名志愿者服用莫西沙星后的研究观察到下列变化:大肠杆菌,芽孢杆菌,普通拟杆菌,肠球菌,克雷白杆菌和厌氧菌如:双歧杆菌,真杆菌和消化链球菌等减少。这些变化在两周内可以恢复正常,未发现艰难梭菌毒素。 1.3 盐酸莫西沙星的毒理作用 (1)致癌、致突变 虽然有关莫西沙星致癌作用的常规长期研究尚未完成,但该药进行了基因毒性体内和体外试验。此外,在大鼠身上进行了对于人类的致癌作用加速试验(诱发和促进测定)。5株Ames试验中4次为阴性,中国苍鼠卵巢HPRT的突变试验和大鼠原发肝细胞的UDS试验也均为阴性,而其它喹诺酮类TA102的Ames试验为阳性。体外试验显示大剂量(33mg/ml)的其它喹诺酮类药物可致中国苍鼠的V79细胞出现染色体异常,然而,小鼠体内试验核仁测定为阴性结果。此外,体内试验测定其对小鼠的显性致死测定为阴性。总之,体内试验的结果充分反映了其体内的基因毒性。在大鼠的诱导和促进测定中未发现莫西沙星致癌的证据。 (2)光毒性 莫西沙星对光稳定且潜在光毒性很低。体外试验和动物试验显示莫西沙星的光毒性较其它喹诺酮类药物小。让小鼠口服一些喹诺酮类药物并同??照射紫外线,显示出可增加紫外线的光致癌作用。 莫西沙星的光致癌作用的研究尚未进行,在志愿者的Ⅰ期试验中证实莫西沙星的光毒性较小。 (3)心电图 高浓度的莫西沙星对延迟调整心脏钾离子流有抑制作用,因此导致QT间期延长。给狗口服大于90mg/kg莫西沙星进行毒理研究,导致血药浓度大于16mg/L,引起QT间期延长,但未发现有心律失常出现。但是累积静脉给药高于50倍人的给药剂量(300mg/kg),可导致血药浓度≥200mg/L(高于静脉给药治疗浓度的30倍),并观察到可逆转、非严重的室性心律失常。 (4)关节毒性 众所周知,喹诺酮类可以造成未成年试验动物的承重关节软骨的病变。可造成幼年狗的关节毒性的最小口服莫西沙星剂量是推荐最大治疗剂量(400mg/50kg人体重)的4倍,其血药浓度为推荐治疗剂量时血药浓度的2~3倍。 (5)生殖毒性 用大鼠、兔和猴子进行的生殖研究表明,莫西沙星可以通过胎盘。对大鼠(os和iv)和猴子(os)的试验表明,给予莫西??星后没有致畸作用和对生殖力的影响证据。兔静脉给药200mg/kg可观察到骨骼畸形。该研究结果与已知的喹诺酮对骨骼发育的影响一致。血浆药物浓度在治疗浓度范围内,猴子和兔的流产发生率增多。在大鼠身上,当口服剂量为按千克体重计算使血药浓度在人治疗剂量范围内所推荐的最大药物剂量的63倍时,会出现幼鼠体重减少、出生前体重减轻增加、轻度延长孕期和增加一些雌性和雄性大鼠的生殖能力等现象。 1.4 盐酸莫西沙星的药代动力学 莫西沙星口服后可以很快被几乎完全吸收。绝对生物利用度总计约91%。在50~1200mg单次剂量和每日600mg连服10天的药代动力学显示出呈线mg/L。每日一次400mg口服后达到稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3.2mg/L和0.6mg/L。给予莫西沙星同时进食能稍延长达峰时间约2小时并减少峰浓度约16%。吸收范围不变。由于AUC/MIC主要是预测喹诺酮的抗菌效果,该影响与临床无关,因此,莫西沙星给药不受进食影响。 单剂量静脉给药400mg,1小时后血药浓度达峰约为4.1mg/L,与口服相比平均增加26%。药物暴露的药时曲线mgh/L,与绝对生物利用度约为91%的口服(35mgh/L)相比略高。多剂量静脉给药(1小时输液),每日400mg给药稳态波峰波谷浓度分别为4.1至5.9及0.43至0.84mg/L。在给药间隔内稳态药物暴露比首剂约高30%。输液1小时后观测到病人稳态浓度为4.4mg/L。 (1)分布 莫西沙星可以很快分布到血管外间隙。该药的药时曲线mgh/L),稳态时表观分布容积Vss接近21/kg。唾液中药物浓度比血药浓度高。在0.02-2mg/L范围的体外和体内试验表明,无论药物浓度如何,蛋白结合率约为45%,莫西沙星主要与血浆白蛋白结合,由于蛋白结合率低,游离峰浓度10倍MIC。 莫西沙星在下列组织中达到高浓度:如肺(肺泡液,肺泡巨噬细胞,支气管组织),窦(筛窦,上颌窦,鼻息肉)和炎症损伤(斑蝥疱疹液),其药物浓度超过血药浓度。组织间液的有很高的游离药物浓度(唾液、肌肉内、皮下)。 (2)代谢 莫西沙星经过第二阶段的生物转化后通过肾脏和胆汁/粪便以原形和硫化物(M1)和葡萄糖醛酸盐(M2)的形式排出。M1和M2只是在人体内的相关代谢产物,均无微生物活性。在体外试验及I期临床试验中显示,莫西沙星在第一阶段生物转化包括细胞色素P450酶的代谢产物与其它药物无相互作用。代谢产物M1和M2的 血浆浓度比母药低,并与给药途径无关。对代谢物进行了充分的临床前研究,排除了代谢物与安全、耐受的关系。 (3)排出 莫西沙星从血浆和唾液中被排出的平均半衰期为12小时。口服400mg药物后的平均总体表现清除率为179~246ml/min。肾清除率为24~53ml/min,提示肾脏通过肾小管能部分重吸收该药。同时服用雷尼替丁和普鲁苯辛不影响药物通过肾脏排泄。莫西沙星的原形和第二阶段的代谢产物在达到平衡后几乎能完全回收,回收率为96~98%,且与给药途径无关,没有发生氧化代谢的迹象。 (4)老年 莫西沙星的药代动力学不受年龄影响。 (5)性别 男性和女性受试者莫西沙星的药代动力学参数(AUC,Cmax)相差33%。该AUC及Cmax的差别可归因于体重不同而不是性别。因此药物吸收不受性别影响,该差别无临床意义。 (6)种族差异 对高加索人种、日本人、黑人及其它种族进行了可能存在的种族差异实验。药代动力学实验表明无临床相关的各族差异。 (7)儿童 未对儿童患者进行莫西沙星药代动力学研究。 (8)肾损害 肾功能受损的病人的莫西沙星药代动力学无明显改变(包括肌酐清除率30ml/min/1.73m2),尚无肾透析病人的经验。 (9)肝损害 肝功能受损的病人(Child Pugh A to C)与健康志愿者或肝功能正常的患者血浆药物浓度在临床上无明显差别。 1.5 盐酸莫西沙星的适应症与用法用量 莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18岁),如:急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎,以及皮肤和软组织感染。 剂量范围:任何适应症均推荐一次400mg(1片),一日1次。 (1)成年人服用方法 片剂用一杯水送下,服用时间不受饮食影响。 治疗时间:治疗时间应根据症状的严重程度或临床反应决定。治疗上呼吸道和下呼吸道感染时可按照下列方法: 慢性气管炎急性发作:5天; 社区获得性肺炎:10天; 急性窦炎:7天; 治疗皮肤和软组织感染的推荐治疗时间为7天。 莫西沙星400mg片剂在临床试验中最多用过14天疗程。 (2)老年人 老年人不必调整用药剂量。 (3)儿童 儿童和青少年禁用。 (4)肝损伤 肝功能损伤的患者不必调整莫西沙星的剂量。 (5)肾功能异常 任何程度的肾功能受损的病人均不必调整莫西沙星的剂量(包括肌酐清除率≤30ml/min/1.73m2)。 目前缺乏透析病人的药代动力学数据。 (6)种族间差别 不同种族间不必调整药物剂量。 关于过量的研究资料非常有限,单次最大剂量800mg和每日600mg多次口服,连用10天在健康志愿者身上未发现有任何明确不良反应。一但服用过量莫西沙星时,应根据患者状况采取适当支持措施。 1.6 使用盐酸莫西沙星的不良反应 在莫西沙星的临床试验中,绝大多数的不良反应为轻中度(大于90%),由于不良反应导致不能使用莫西沙星治疗的病人为3.6%。根据莫西沙星的临床试验总结出的常见不良反应(其相关程度分为很可能、可能和无法评估)列表如下: 表1.1 盐酸莫西沙星临床试验总结出的常见不良反应表 发生率≥1%且10%发生率≥0.1%且1%发生率≥0.01%且0.1%全身症状腹痛、头痛 乏力、念珠菌病、疼痛、不适、胸痛骨盆痛、面部浮肿、背痛、实验室检查异常、过敏反应、下肢痛消化系统恶心、腹泻、呕吐、消化不良、肝功能化验异常口干、恶心和呕吐、腹胀、便秘、口腔念珠菌病、食欲下降、口腔炎、胃肠失调、舌炎、γ谷氨酰胺转 肽酶增高胃炎、舌苔异常、吞咽困难、黄疸、腹泻(难辨梭状芽胞杆菌)特殊感官味觉倒错耳鸣、视觉异常、失味、嗅觉异常(包括嗅觉倒错、嗅觉减弱及嗅觉缺失)、弱视神经系统眩晕失眠、眩晕、神经质、嗜睡、焦虑、颤抖、感觉异常幻觉、人格解体、紧张、运动失调、兴奋、健忘症、失语症、情绪不稳定、睡眠失调、语言障碍、思维异常、感觉减退、多梦、惊厥、精神错乱、抑郁心血管系统合并低钾血症的患者QT间期延长心动过速、高血压、心悸、QT间期延长低血压、血管舒张、外周水肿血液和淋巴系统白细胞减少、凝血酶原减少、嗜酸细胞增多凝血活酶减少、凝血酶原增加、血小板减少、贫血代谢和营养淀粉酶增加高血糖、高血脂、高尿酸血症、LDH升高(伴异常肝功能)骨骼肌肉系统关节痛、肌肉痛关节炎、肌腱异常呼吸系统呼吸困难哮喘皮肤和附件皮疹、瘙痒、多汗皮疹(斑丘疹、紫癜、脓泡)泌尿生殖系统阴道念珠菌病、阴道炎肾功能异常 未在上述不良反应中列出的与药物无关的最常见的实验室参数异常为: 红细胞压积增加或减少、白细胞增加、红细胞增加或减少、血糖下降、血红蛋白减少、碱性磷酸酶升高、SGOT/AST升高、SGPT/ALT升高、胆红素升高、尿素升高、肌酐升高、尿素氮升高,上述异常是否由该药或治疗时患者状况导致尚属未知。 上市后报告的不良反应:(发生率0.01%) 过敏反应: 过敏性的反应、过敏性休克(可能威胁生命); 消化系统: 伪膜性肠炎; 肌肉骨骼系统: 肌腱断裂 1.7 盐酸莫西沙星的药物禁忌及注意事项 已知对盐酸莫西沙星片剂的任何成份或其它喹诺酮类高度过敏者。 该药禁用于儿童、少年和孕妇。喹诺酮类已知能大量分泌到乳汁中。临床前试验证实小量的莫西沙星可以分泌到人类的乳汁中,尚缺乏哺乳期妇女的数据。因此,莫西沙星禁用于怀孕和哺乳期的妇女。 注意事项 (1)喹诺酮类使用可诱发癫痫的发作,对于已知或怀疑有可能导致癫痫发作或降低癫痫发作域值的中枢神经系统疾病的病人,莫西沙星在使用中要注意。 (2)由于临床试验数据有限,不推荐该药用于肝功能严重损伤的病人。 (3)莫西沙星象其它喹诺酮类和大环内酯类抗生素一样在有些患者可能引起QT间期延长。因为缺乏相关的临床资料,该药应避免用于QT间期延长的病人、患有低钾血症病人或接受Ia类(如:奎尼丁,普鲁卡因胺)或III类(如:胺碘酮,索托洛尔)抗心律失常药物治疗的病人,在使用莫西沙星时要慎重。 (4)莫西沙星与下列药合用不排除有延长QT间期的效应:西沙比利,红霉素,抗精神病药和三环类抗抑郁药,所以,应慎重与这些药物合用。因为临床资料有限,莫西沙星在致心律失常的条件(如:严重的心动过缓或急性心肌缺血)存在时应慎用。 (5)QT间期延长的数量随着药物浓度的增加而增加。所以不应超过推荐剂量。QT间期延长可以导致室性心律失常包括尖端扭转型室速的发生危险。在莫西沙星治疗的超过4000名患者中,没有心血管的发病率或死亡率归因于QT间期延长,但某些潜在条件可以增加室性心律失常的危险。 (6)在使用喹诺酮类治疗中有可能出现肌腱炎和肌腱断裂,特别是在老年病人和使用激素治疗的病人中。一旦出现疼痛或炎症,患者需要停止服药并休息患肢。 (7)有报导在使用包括莫西沙星的广谱抗生素中出现伪膜性肠炎,因此,在使用莫西沙星治疗中如患者出现严重的腹泻时,需要考虑这个诊断,这一点很重要。在这种情况下需立即采取足够的治疗措施。 (8)光敏感性:其它喹诺酮类有导致光过敏的报导。但是,在一项健康志愿者中进行的试验未发现有光过敏的出现。尽管如此,应建议病人避免在紫外线及日光下过度暴露。 (9)在有些病例,过敏反应和变态反应在首次服用后已经发生,应该立即告知医生。 (10)过敏性反应在极少的病例能够在首次服用后导致发生威胁生命的休克。在这些病例莫西沙星应停用并给予治疗(如针对休克的治疗)。 (11)孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用。 (12)老年患者不必调整用药剂量。 相互作用 (1)食物和乳制品:食物的摄入不影响莫西沙星的吸收。因此,莫西沙星的服用时间不受进食的影响。 (2)抗酸药、矿物质和多种维生素:莫西沙星与抗酸药、矿物质和多种维生素同时服用会因为与这些物质形成多价螯合而减少药物的吸收。这将导致血浆中的药物浓度比预定值低,因此,抗酸药、抗逆转录病毒和其它含有镁、铝和其它矿物质如铁等的制剂需要在口服莫西沙星4小时前或2小时后服用。 (3)雷尼替丁:与雷尼替丁同时服用不会影响莫西沙星的吸收特性,其吸收参数(Cmax, Tmax, AUC)均提示莫西沙星不受胃酸缺乏的影响。 (4)钙补充剂:当给予高剂量钙补充剂时,仅观察到吸收率稍有减少,而吸收范围保持不变。高剂量钙补充剂对莫西沙星的吸收不具有临床意义。 (5)茶碱:莫西沙星对稳态时的茶碱的药代动力学无影响,提示莫西沙星对P450酶的1A2亚型无影响。当服用莫西沙星治疗时,达到稳态的茶碱浓度未升高。因此,服用莫西沙星时不必调整茶碱的用量。 (6)华法令:据观察,莫西沙星与华法令同时服用未发现对凝血酶原时间和凝血的其它参数有影响。 (7)口服避孕药:莫西沙星与口服避孕药同时服用未发现有相互作用。 (8)抗糖尿病药:优降糖和莫西沙星同时服用未发现有相互作用。 (9)伊曲康唑:莫西沙星与伊曲康唑同时服用时伊曲康唑的暴露(AUC)仅少量改变。伊曲康唑对莫西沙星的药代动力学无显著性影响。当服用伊曲康唑时同时给予莫西沙星不需要调整剂量,反之亦然。 (10)地高辛:莫西沙星对地高辛的药代动力学没有严重影响,反之亦然。 (11)吗啡:肠外给予吗啡同时服用莫西沙星,并不减少口服莫西沙星的生物利用度,且Cmax(17%)仅稍有下降。 (12)普鲁苯辛:在一项观察普鲁苯辛对肾脏排泄功能影响的研究中未发现对莫西沙星的全身清除和肾脏清除有明显影响。因此,当这两种药同时服用时不必调整剂量。 (13)炭:同时口服炭及400mg莫西沙星能减少药物的全身利用,在体内能阻止80%药物吸收。药物过量时,利用活性炭能在吸收早期阻止药物的进一步全身暴露。 1.8 盐酸莫西沙星的包装、运输及贮存等 市场上盐酸莫西沙星为暗红色薄膜衣片,包装:3片/盒,铝箔或铝塑包装;规格:400mg/片,有效期:3年,失效期后严禁服用。干燥条件下低于25℃储藏,盐酸莫西沙星片需储藏于生产者的原包装内。将药品置于儿童触及不到的地方。 盐酸莫西沙星氯化钠注射液为黄色的澄清液体,主要成分为盐酸莫西沙星。包装规格:250ml:莫西沙星0.4g与氯化钠2.0g/瓶/盒。有效期:3年,失效期后严禁服用。避光、密封保存,不要冷藏或冷冻,在原包装中贮存。冷藏可发生沉淀,室温下可再溶解,因此建议不要将盐酸莫西沙星氯化钠注射液贮藏在冰箱中。 第二章、盐酸莫西沙星的生产工艺与技术路线的选择 盐酸莫西沙星是德国拜耳公司推出的产品,属于第4代喹诺酮类药物,具有广谱的抗菌活性。化学名为1-环丙基-7-{S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0] non-8-yl}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物,商品名为拜复乐(Avelox)。它由(4aS-顺)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸两部分合成,并经盐酸乙醇溶液处理而得,现将其合成方法综述如下。 (4aS-顺)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶又称莫西沙星侧(支)链,1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸称莫西沙星母(主)核。 2.1 莫西沙星支链的合成方法 …… 目前研究莫西沙星侧(支)链的主要有四种线 合成路线 合成路线 合成路线 合成路线 莫西沙星母核的合成方法 莫西沙星母(主)核喹啉羧酸,中文化学名:1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸外观为类白色结晶粉末;分子式:C14H11F2NO4;CAS号:112811-72-0;主要用于莫西沙星中间体,莫西沙星母核,加替沙星中间体。 … 目前研究莫西沙星母(主)核的主要有三种线-五氟苯腈为原料 …… 2.2.2 以2,3-二氟-6-硝基苯酚为起始原料 …… 2.2.3 以3-甲氧基-2,4,5-三氟硝基苯为起始原料 ???… 2.3 莫西沙星的合成方法 合成莫西沙星的最后1步是母核C7位与支链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷发生亲核取代反应,该反应中存在C7-F与C6-F的竞争取代;此外,母核C8位甲氧基的强推电子效应降低了C7-F的离去活性,因而不易发生亲核取代反应。因此降低C7位电子云密度在该步反应的作用至关重要。 2.3.1 直接缩合 …… 2.3.2 先鳌合再缩合 也称一锅合成法,经6步反应得目标产物莫西沙星,合成路线 盐酸莫西沙星知识产权及研究情况 2.4.1 国外企业在中国的知识产权情况 …… 拜耳公司的莫西沙星在中国申请的专利主要有以下专利: …… 2.4.2 国内的知识产权及研究情况 …… 第三章、盐酸莫西沙星的生产现状与生产分析预测 3.1 世界盐酸莫西沙星生产现状与预测 盐酸莫西沙星(Avelox,Avalox)属于第四代喹诺酮类药物,1999年9月由德国拜耳公司推出的产品,1999年9月首次在德国上市,同年12月10日通过美国FDA审批,批准上市,???品名“拜复乐(Avelox)”,先后在英国、美国、墨西哥等地应用。 …… 3.2 中国盐酸莫西沙星生产现状与预测 因看好中国市场巨大的发展潜力,早在1997年,莫西沙星就在国外进行临床试验,未正式上市时,德国拜耳公司就申请在中国进行临床试验。经过数年的努力,…… 表3.1 中国注册上市的盐酸莫西沙星情况列表 表3.2 盐酸莫西沙星在中国上市和注册情况列表 表3.3 我国盐酸莫西沙星主要研究生产企业统计表 …… 盐酸莫西沙星的上下游产业链及应用研究  HYPERLINK \l _Toc255895324 4.1 盐酸莫西沙星上下游产业链分析 图4.1 盐酸莫西沙星产业链结构图 盐酸莫西沙星是由莫西沙星侧链和莫西沙星母核两部分合成,并经盐酸乙醇溶液处理而得,目前盐酸莫西沙星被制成口服片剂、胶囊剂、注射剂、滴丸剂等。  HYPERLINK \l _Toc255895325 4.2 盐酸莫西沙星应用研究分析 莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。…… 4.2.1 眼用制剂 盐酸莫西沙星眼用制剂主要用于敏感菌引起的眼睑炎、睑缘腺炎、泪囊炎、结膜炎、角膜炎、角膜溃疡及术后感染等。…… 4.2.2 滴鼻制剂 为了有效治疗细菌性鼻窦炎、鼻炎等鼻道感染性疾病,杜习智等以盐酸莫西沙星、盐酸麻黄碱为主药,制备复方盐酸莫西沙星滴鼻液。…… 4.2.3 滴耳制剂 薛卫国等认为中耳炎是耳科常见的炎性病变,全身给药分布到耳部病灶的药量有限,用盐酸莫西沙星局部用药治疗中耳感染的效果优于全身用药。 …… 4.2.4 其它外用制剂 栓剂 栓剂是用于不同腔道(如肛门、阴道等)的固体制剂,一般在局部起作用,具有避免肝脏首过效应、减少胃肠道刺激、减少药物不良反应、增强药物疗效的特点。 …… 凝胶 皮肤是人体最外层组织器官、对外暴露、最容易受到伤害进而感染各种细菌或直接被各种致病菌感染。 …… 阴道泡腾片 阴道局部给药可避免口服用药的首过效应,提高生物利用度,增强疗效,且可降低全身用药的不良反应。 …… 第五章、盐酸莫西沙星消费与需求分析预测 5.1 世界盐酸莫西沙星消费分析与预测 莫西沙星是德国拜耳(Bayer)公司研制的超广谱第4代喹诺酮类药物,1999年9月首次在德国上市,同年12月在美国获FDA批准上市,其特点是抗菌谱广,几乎覆盖了全部呼吸道主要致病菌;具有优良的药代动力学特征,耐药性低,半衰期长,组织穿透力强,在肺组织中能有较高浓度,肝肾双相排泄,安全性和耐受性良好。老年人、肾功能障碍以及轻度肝功能不全者也无需调整剂量。此外,莫西沙星使用方便,口服片剂成人每日1次,每次1片。 …… 5.2 我国盐酸莫西沙星消费分析与预测 在国内医药市场中,抗感染药物已经连续多年位居销售额第1位,年销售额为200多亿元,占全国药品销售额的30%,全国6700国家药品生产企业中,有1000多家在生产各类抗生素,产品竞争异常激烈。值得一提的是,近年来,喹诺酮类和大环内酯类抗生素的销售额处于明显上升态势。…… 表5.1 2003年-2010年盐酸莫西沙星在中国的销售情况表 第六章、盐酸莫西沙星进出口统计分析与预测 我国盐酸莫西沙星没有单独的进出口税则号。…… 第七章、盐酸莫西沙星市场价格及市场价格分析预测 7.1 盐酸莫西沙星市场价格 7.1.1 盐酸莫西沙星历史市场价格 表7.1 近几年我国市场盐酸莫西沙星经销企业报价表 7.1.2 盐酸莫西沙星最新市场价格 表7.2 近期我国市场盐酸莫西沙星经销企业报价表 表7.2 近期我国市场盐酸莫西沙星相关产品生产/经销企业报价表 7.2 盐酸莫西沙星市场价格分析与预测…… 第八章、盐酸莫西沙星项目投资动态与投资预测 8.1 盐酸莫西沙星项目投资概况 喹诺酮类药近年来发展十分迅速,因其有着相对更广的抗菌谱和抗菌活性,且兼具药物口服和静注剂型,目前在我国的临床应用已经相当普遍,尤其是新开发上市的药物在呼吸系统感染疾病的治疗方面具有显著优势。…… 8.2 盐酸莫西沙星拟建和在建项目统计 表8.1 盐酸莫西沙星拟建和招商项目统计表 8.3 盐酸莫西沙星投资动态与投资趋势分析预测 …… 第九章、盐酸莫西沙星行业发展趋势分析预测与建议 9.1 盐酸莫西沙星行业发展趋势分析与预测 氟喹诺酮类药物是20世纪70年代崛起的新药,因具有优异的抗感染作用,受到医药界的广泛关注,已成为近10余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。氟喹诺酮类药物杀菌谱较广,毒副作用较小,结构简单,给药方便,价格适中,很快便广泛应用于临床治疗各种感染性疾病,并因能提高敏感菌所致感染的治愈率,降低危重感染病死率,成为近年来国内外竞相开发和应用的热点药物。 …… 9.2 盐酸莫西沙星发展策略与建议 …… 第十章、盐酸莫西沙星相关资料(附件) 10.1 拜耳公司警告莫西沙星导致严重肝损害和皮肤反应 10.2 美国FDA要求氟喹诺酮类药品增加黑框警告 10.3 欧盟限制使用口服莫西沙星 10.4 加拿大修订说明书警???莫西沙星严重肝损伤风险 10.5 关注喹诺酮类药品的不良反应 10.2 盐酸莫西沙星经销企业目录 内容摘自六鉴网(HYPERLINK / )发布《盐酸莫西沙星技术与市场调研报告》。